Certaines substances médicamenteuses qui agissent sur le système nerveux central ont une influence plus ou moins prépondérante sur le stade paradoxal des cycles du sommeil. Les antidépresseurs provoquent ainsi une importante action inhibitrice en retardant son déclenchement : on dit qu'ils augmentent la latence du stade paradoxal.
Certains d'entre eux, les IMAO (inhibiteurs d'une enzyme du cerveau, la monoamine oxydase) classiques, peu utilisés aujourd'hui, peuvent même supprimer totalement cette phase. Les antidépresseurs récemment développés, qui agissent surtout sur la sérotonine cérébrale, provoquent aussi dans une moindre mesure cet effet inhibiteur. Il existe des exceptions, comme le moclobémide (un IMAO réversible), qui ne modifient presque pas le sommeil paradoxal. Pour certains scientifiques, l'action thérapeutique des antidépresseurs serait directement liée à leur effet inhibiteur sur le stade paradoxal. C'est en réalisant une privation de ce stade que ces médicaments soulageraient la dépression. On considère aujourd'hui que ces deux effets ne sont qu'indirectement associés. Il existe en effet des antidépresseurs qui ne retardent pas le sommeil paradoxal , et tous les médicaments qui diminuent ce stade ne sont pas des antidépresseurs.
Enfin la privation du stade paradoxal par des moyens non médicamenteux n'a qu'un effet antidépresseur modeste. La figure ci-dessous montre que l'interruption du traitement (on administre alors une substance placebo) peut entraîner l'effet inverse: par un phénomène de " rebond ", le sommeil paradoxal apparaît plus tôt au cours de la nuit et il dure plus longtemps que dans les conditions normales.
